Wydaje mi się ze blokowanie IL15 wpłynie pozytywnie na leczenie Boreliozy.
----------------------------------------------------------------------------
Wplyw rekombinowanej ludzkiej interleukiny 15 na ekspresje receptora Toll - podobnego typu 2 oraz apoptoze neutrofilow u pacjentow z borelioza z Lyme
https://books.google.nl/books?id=HnzEfellNkcC&pg=PA89&lpg=PA89&dq=TLR2+stymulacja&source=bl&ots=fmgNKLGi_y&sig=Eog7fkzoh0WInD74FCuA1y8NyAA&hl=nl&sa=X&ved=0ahUKEwiLtNef8NHMAhVNOMAKHQJUA5MQ6AEIPDAE#v=onepage&q=TLR2%20stymulacja&f=false
--------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------------------------------------------
Wplyw rekombinowanej ludzkiej interleukiny 15 na ekspresje receptora Toll - podobnego typu 2 oraz apoptoze neutrofilow u pacjentow z borelioza z Lyme
Autorzy
Abstrakty
Oceniano wpływ rekombinowanej ludzkiej interleukiny 15 (rhIL-15) na ekspresję receptora Toll - podobnego typu 2 (TLR2) i apoptozę neutrofilów u pacjentów z boreliozą z Lyme. Ekspresja TLR2 w neutrofilach byla określana metodą western biot, apoptoza - metodą immunofluorescencyjną. Stwierdzono, że rhIL-15 wykazuje istotny wpływ na TLR2 oraz proces apop- tozy neutrofilów, co sugeruje jej potencjalną przydatność w efektywnej modulacji odpowiedzi komórkowej nieswoistej przeciw krętkom Borrelia burgdorferi
-----------------
--------------------------------------------------------------------------
Streszczenie:
Interleukina 15 (IL-15) jest cytokina o plejotropowym działaniu,
wykazującą szerokie spektrum aktywności. Znacząca rola IL-15 w
patogenezie procesów zapalnych, autoimmunologicznych, zakaźnych i
nowotworowych sugeruje możliwość interwencji terapeutycznej
polegającej na blokowaniu aktywności biologicznej tej cytokiny.
Dotychczas stosowane metody blokowania IL-15 opierają się na
uzyskiwaniu przeciwciał blokujących jej aktywność, skierowanych
przeciwko IL-15 lub jej receptorowi, oraz na modyfikacjach
prowadzących do uzyskania rozpuszczalnego receptora lub zmutowanej
cząsteczki IL-15, wykazujących właściwości kompetycyjnego
antagonisty. Stosuje się również inne związki nie oddziaływuające
bezpośrednio z elementami kompleksu IL-15 i jej receptora. Żadna z
tych strategii nie została jednak wprowadzona do szerokiego
stosowania klinicznego. Nowe perspektywy dla badań, których celem
jest stworzenie metody skutecznej i wybiórczej inhibicji IL-15,
stworzyło wyznaczenie dokładnej struktury kompleksu IL-15 i jej
receptora i poznanie najważniejszych elementów budowy tych białek,
biorących udział w ich wzajemnym oddziaływaniu. W artykule
omówiono budowę IL-15 i jej receptora oraz sposób ich wzajemnego
wiązania, a także przedstawiono przegląd najważniejszych badań
dotyczących inhibicji IL-15.
----------------------------------------
IL-15 jest
cytokina o plejotropowym działaniu, wykazującą szerokie spektrum
aktywności. Coraz częściej umieszcza się ją na szczycie kaskady
cytokin pozapalnych. Zaburzenie ekspresji IL-15 bezpośrednio
przyczynia się do rozwoju procesów zapalnych, autoimmunologicznych,
zakaźnych i nowotworowych.
Od czasu
odkrycia IL-15 przeprowadzono wiele badań, mających na celu
sprecyzowanie indukowanych przez nią ścieżek sygnalizacyjnych,
określenie sposobów jej aktywacji i możliwości kontrolowania jej
aktywności biologicznej. Ze względu na złożony i nietypowy
mechanizm ekspresji oraz wiązania IL-15 z receptorem, tradycyjne
metody hamowania aktywności receptora poprzez zastosowanie związków
imitujących ligand,okazały się mało skuteczne. Również wiązanie
IL-15 przez rozpuszczalne formy podjednostki IL-15Ra nie zawsze
prowadzi do jej inhibicji, a wręcz może wzmagać aktywność
biologiczna tej cytokiny. Skuteczniejsze wydaja się być
przeciwciała monoklonalne, wiążące się z IL-15 w sposób
zakłócający oddziaływanie z podjednostka IL-15/IL-2Rb lub gc.
Nie muszą one
konkurować z wiązaniem o wysokim powinowactwie, które występuje
pomiędzy IL-15 a IL-15Ra. Wszystkie stosowane dotychczas strategie
hamowania IL-15, choć wydaja się skuteczne, do dziś wykorzystywane
są tylko w warunkach doświadczalnych. Można mieć nadzieję,ze
postęp badań i kolejne informacje na temat dokładnej struktury
oraz sposobu oddziaływania IL-15 z receptorem przybliżą nas do
zrozumienia skomplikowanych interakcji prowadzących do wyzwolenia
sygnału przez IL-15.
Być może już
w najbliższym czasie zasób wiedzy specjalistycznej w tej dziedzinie
będzie wystarczający,aby zaprojektować związek skutecznie
hamujący aktywność IL-15. Byłby to przełom w leczeniu wielu
chorób zapalnych i autoimmunologicznych.
--------------------------------------------------------------------
Cytokiny to glikoproteidy o masie cząsteczkowej od kilku do kilkunastu kDa, uwalniane są przez aktywowane komórki różnych tkanek. Nazwa ich wywodzi się z greckich słów citos, czyli komórka oraz kinesis – ruch. Ich odkrycie przez R. Levi-Montalcini oraz S. Cohen zostało uhonorowane Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w roku 1986 roku. Mają istotny wpływ na procesy zapalenia: regulują ekspresję cząstek adhezyjnych na komórkach śródbłonka, indukują syntezę prostaglandyn, wpływają na syntezę białek ostrej fazy, aktywują komórki uczestniczące w zapaleniu: neutrofile, makrofagi, komórki tuczne. Kontrolują wszystkie fazy odpowiedzi immunologicznej – indukcyjną, efektorową i wygaszającą. Do tej pory opisanych jest ponad sto kilkadziesiąt cytokin o działaniu pro- i przeciwzapalnym. Przewaga cytokin prozapalnych doprowadza do ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, zaś przeciwzapalnych – do odpowiedzi przeciwzapalnej. W miejscu swojego działania wpływają na komórki docelowe za pośrednictwem receptorów.
Cechy cytokin:
• Plejotropia – zdolność do wpływania na różne typy komórek i wywoływanie w nich odmiennych działań
• Redundancja – zdolność różnych cytokin do wywoływania jednakowego efektu
• Synergizm – współdziałanie cytokin, co zwiększa ich aktywność
• Antagonizm – wzajemne blokowanie efektów działania
• Zdolność do indukcji kaskad dodatnich i ujemnych sprzężeń zwrotnych
Sposoby oddziaływnia cytokin na komórki:
• Autokrynowe – oddziaływanie na komórkę, przez którą zostały wydzielone po połączeniu się z odpowiednim receptorem
• Parakrynowe – oddziaływanie na sąsiadującą komórkę w stosunku do komórki wydzielniczej
• Endokrynowe – oddziaływanie na komórki innych narządów
Podział cytokin ze względu na właściwości:
• Cytokin pozapalne: IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, mediator TNF
Interleukina 1β (IL-1 β) jest wydzielana przez komórki immunologiczne, glejowe, naskórka, śródbłonka i mięśni szkieletowych. Induktorami jej wytwarzania są: IL-2, IL-3, IL-12, TNFα oraz sama IL-1. Jest czynnikiem chemotaktycznym, przyciągającym i aktywującym neutrofile w miejscu reakcji zapalnej. Indukuje syntezę IL-6 i IL-8 przez makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka i mięśni, IL-2 i receptora dla IL-2 przez limfocyty T, wytwarzanie przeciwciał przez limfocyty B, proliferację fibroblastów. Stymuluje wydzielanie prostaglandyn i czynnika aktywującego płytki, zwiększa przepuszczalność śródbłonka, indukuje aktywność prokoagulacyjną.
Interleukina 6 (IL-6) wytwarzana jest przez komórki immunologiczne śródbłonka, tkanki łącznej, tłuszczowej, naskórka i komórki mięśni szkieletowych. Jest aktywatorem limfocytów T, reguluje wzrost i różnicowanie limfocytów B, stymuluje uwalnianie białek opiekuńczych HSP (z ang. heat shock proteins) z wątroby i cytokin IL-ra i LI-10. Poprzez synergistyczne działanie z IL-3 i IL-4 pobudza erytropoezę i anigogenezę.
Interleukina 8 (IL-8) jest uwalniana z monocytów, komórek śródbłonka i mięśni szkieletowych w odpowiedzi na rosnące stężenie IL-1β, TNFα i reaktywne formy tlenu. Jest najlepiej poznanym czynnikiem chemotaktycznym przyciągającym i aktywującym neutrofile, połączone z wytwarzaniem reaktywnych form tlenu w tych komórkach.
Interleukina 15 (IL-15) jest wytwarzana przez makrofagi, komórki dendrytyczne, śródbłonka i mięśni szkieletowych. Induktorami jej wydzielania są IL-1β, TNFα, IL-4, IFNγ. Odgrywa ważna rolę w procesach rozwoju, proliferacji i przeżycia komórek NK (z ang. natural killer). Jest silnie działającym czynnikiem chemotaktycznym dla leukocytów oraz inhibitorem procesu apoptozy limfocytów.
Interleukina 18 (IL-18) wytwarzana jest przez makrofagi, komórki nabłonkowe, osteoblasty, adipocyty i komórki mięśniowe. Aktywacja jej następuje z udziałem kaspaz, czyli enzymów kontrolujących proces apoptozy. Uwalnianie tej cytokin może być sygnałem rozpoczynającej się samobójczej śmierci komórki.
TNFα (z ang. tumour necrosis factor), inaczej czynnik martwicy nowotworu należy do grupy cytokin obejmującej 20 cząsteczek. Wytwarzany jest przez monocyty, makrofagi, komórki tkanki łącznej, tłuszczowej, naskórka i mięśni szkieletowych. Stymuluje powstawanie i różnicowanie limfocytów B, T i komórek NK, wpływa na wzrost fibroblastów, syntezę kolagenu, fibronekryny i kwasu hialuronowego, działa chemotaktycznie na neutrofile.
• Cytokiny przeciwzapalne: IL-4, IL-10, IL-13
Interleukina 10 (IL-10) jest cytokiną uwalnianą przez komórki immunologiczne, naskórka i prawdopodobnie komórki mięśni szkieletowych. Minimalizuje skutki reakcji zapalnej na wysiłek fizyczny poprzez hamowanie wytwarzania pozapalnych cytokin TNFα i IL-8 oraz pobudza syntezę antagonisty receptora dla IL-1 w mięśniach. Zmniejsza też wytwarzanie reaktywnych form tlenu przez makrofagi i neutrofile.
Biotechnologiczne pozyskiwanie cytokin
Obecnie większość cytokin można pozyskać na szeroką skalę z zastosowaniem technologii rekombinacji genów. Umieszczenie takich genów w bakteriach (Escherichia. coli), drożdżach lub komórkach jajników chomika umożliwia produkcję pożądanych cytokin w wymaganych ilościach. Dzięki temu możliwe jest ich zastosowanie w terapii chorób nowotworowych i stanach niewydolności hematopoezy.
Obecnie dostępnych jest kilka preparatów rekombinowanego INF-α: Intron A (Schering Plough), Roferon A (Hoffmann La Roche) czy Wellferon (Glaxo Wellcome), będący naturalnym ludzkim INF-α. Są to jednorodne białka o stopniu czystości 95%. Zawierają one 166 aminokwasów i różnią się między sobą rodzajem aminokwasu w pozycji 24. Naturalny ludzki INF-α. otrzymywany jest z ludzkich komórek limfoblastoidalnych, stymulowanych wirusem Sendai i stanowi mieszaninę różnych podtypów INF-α. Wszystkie komercyjne preparaty mają podobne wskazania i znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów i przewlekłego WZW.
Autor: Karolina Podsiadły
http://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/cytokiny
Cechy cytokin:
• Plejotropia – zdolność do wpływania na różne typy komórek i wywoływanie w nich odmiennych działań
• Redundancja – zdolność różnych cytokin do wywoływania jednakowego efektu
• Synergizm – współdziałanie cytokin, co zwiększa ich aktywność
• Antagonizm – wzajemne blokowanie efektów działania
• Zdolność do indukcji kaskad dodatnich i ujemnych sprzężeń zwrotnych
Sposoby oddziaływnia cytokin na komórki:
• Autokrynowe – oddziaływanie na komórkę, przez którą zostały wydzielone po połączeniu się z odpowiednim receptorem
• Parakrynowe – oddziaływanie na sąsiadującą komórkę w stosunku do komórki wydzielniczej
• Endokrynowe – oddziaływanie na komórki innych narządów
Podział cytokin ze względu na właściwości:
• Cytokin pozapalne: IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, mediator TNF
Interleukina 1β (IL-1 β) jest wydzielana przez komórki immunologiczne, glejowe, naskórka, śródbłonka i mięśni szkieletowych. Induktorami jej wytwarzania są: IL-2, IL-3, IL-12, TNFα oraz sama IL-1. Jest czynnikiem chemotaktycznym, przyciągającym i aktywującym neutrofile w miejscu reakcji zapalnej. Indukuje syntezę IL-6 i IL-8 przez makrofagi, fibroblasty, komórki śródbłonka i mięśni, IL-2 i receptora dla IL-2 przez limfocyty T, wytwarzanie przeciwciał przez limfocyty B, proliferację fibroblastów. Stymuluje wydzielanie prostaglandyn i czynnika aktywującego płytki, zwiększa przepuszczalność śródbłonka, indukuje aktywność prokoagulacyjną.
Interleukina 6 (IL-6) wytwarzana jest przez komórki immunologiczne śródbłonka, tkanki łącznej, tłuszczowej, naskórka i komórki mięśni szkieletowych. Jest aktywatorem limfocytów T, reguluje wzrost i różnicowanie limfocytów B, stymuluje uwalnianie białek opiekuńczych HSP (z ang. heat shock proteins) z wątroby i cytokin IL-ra i LI-10. Poprzez synergistyczne działanie z IL-3 i IL-4 pobudza erytropoezę i anigogenezę.
Interleukina 8 (IL-8) jest uwalniana z monocytów, komórek śródbłonka i mięśni szkieletowych w odpowiedzi na rosnące stężenie IL-1β, TNFα i reaktywne formy tlenu. Jest najlepiej poznanym czynnikiem chemotaktycznym przyciągającym i aktywującym neutrofile, połączone z wytwarzaniem reaktywnych form tlenu w tych komórkach.
Interleukina 15 (IL-15) jest wytwarzana przez makrofagi, komórki dendrytyczne, śródbłonka i mięśni szkieletowych. Induktorami jej wydzielania są IL-1β, TNFα, IL-4, IFNγ. Odgrywa ważna rolę w procesach rozwoju, proliferacji i przeżycia komórek NK (z ang. natural killer). Jest silnie działającym czynnikiem chemotaktycznym dla leukocytów oraz inhibitorem procesu apoptozy limfocytów.
Interleukina 18 (IL-18) wytwarzana jest przez makrofagi, komórki nabłonkowe, osteoblasty, adipocyty i komórki mięśniowe. Aktywacja jej następuje z udziałem kaspaz, czyli enzymów kontrolujących proces apoptozy. Uwalnianie tej cytokin może być sygnałem rozpoczynającej się samobójczej śmierci komórki.
TNFα (z ang. tumour necrosis factor), inaczej czynnik martwicy nowotworu należy do grupy cytokin obejmującej 20 cząsteczek. Wytwarzany jest przez monocyty, makrofagi, komórki tkanki łącznej, tłuszczowej, naskórka i mięśni szkieletowych. Stymuluje powstawanie i różnicowanie limfocytów B, T i komórek NK, wpływa na wzrost fibroblastów, syntezę kolagenu, fibronekryny i kwasu hialuronowego, działa chemotaktycznie na neutrofile.
• Cytokiny przeciwzapalne: IL-4, IL-10, IL-13
Interleukina 10 (IL-10) jest cytokiną uwalnianą przez komórki immunologiczne, naskórka i prawdopodobnie komórki mięśni szkieletowych. Minimalizuje skutki reakcji zapalnej na wysiłek fizyczny poprzez hamowanie wytwarzania pozapalnych cytokin TNFα i IL-8 oraz pobudza syntezę antagonisty receptora dla IL-1 w mięśniach. Zmniejsza też wytwarzanie reaktywnych form tlenu przez makrofagi i neutrofile.
Biotechnologiczne pozyskiwanie cytokin
Obecnie większość cytokin można pozyskać na szeroką skalę z zastosowaniem technologii rekombinacji genów. Umieszczenie takich genów w bakteriach (Escherichia. coli), drożdżach lub komórkach jajników chomika umożliwia produkcję pożądanych cytokin w wymaganych ilościach. Dzięki temu możliwe jest ich zastosowanie w terapii chorób nowotworowych i stanach niewydolności hematopoezy.
Obecnie dostępnych jest kilka preparatów rekombinowanego INF-α: Intron A (Schering Plough), Roferon A (Hoffmann La Roche) czy Wellferon (Glaxo Wellcome), będący naturalnym ludzkim INF-α. Są to jednorodne białka o stopniu czystości 95%. Zawierają one 166 aminokwasów i różnią się między sobą rodzajem aminokwasu w pozycji 24. Naturalny ludzki INF-α. otrzymywany jest z ludzkich komórek limfoblastoidalnych, stymulowanych wirusem Sendai i stanowi mieszaninę różnych podtypów INF-α. Wszystkie komercyjne preparaty mają podobne wskazania i znajdują zastosowanie w leczeniu nowotworów i przewlekłego WZW.
Autor: Karolina Podsiadły
http://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/cytokiny
------------------------------------------------------------------------------
ROLA
INTERLEUKINY 15 W PATOGENEZIE ORAZ TERAPII CHORÓB CZ£OWIEKA
Streszczenie:
Interleukina 15
(IL-15) jest cytokina o silnym działaniu na układ odpornościowy,
wpływającą na patogenezę wielu chorób człowieka. W warunkach
naturalnych uczestniczy w obronie przeciwwirusowej, w tym w zakażeniu
wirusem HIV. IL-15 odgrywa także istotna rolę w wielu procesach
autoimmunizacyjnych, zwłaszcza w przebiegu reumatoidalnego zapalenia
stawów. Potencjalne strategie terapeutyczne mogą zmierzać w
kierunku zahamowania jej funkcji. Podobnie, aktywność IL-15 może
wpływać na proces odrzucania przeszczepów narządowych. W
przypadku przeszczepiania komórek macierzystych, z jednej strony
może odpowiadać za reakcję przeszczep przeciwko gospodarzowi, z
drugiej strony jednak może nasilać reakcję przeszczep przeciwko
nowotworowi oraz przyspieszać odnowę parametrów układu
odpornościowego. W reakcjach alergicznych, IL-15 może wprawdzie
hamować ostre reakcje, jednak z drugiej strony może nasilać
reakcje przewlekle. W artykule omówiono wyniki dotychczasowych badań
nad rola IL-15 w procesach patologicznych oraz wynikające z nich
możliwości działania terapeutycznego.
PODSUMOWANIE
Zaburzenia
ekspresji i nadmierna aktywność IL-15 w organizmie prowadzi zwykle
do procesów patologicznych. Dlatego opracowywane są metody
blokowania jej działania za pomocą przeciwciał monoklonalnych,
rozpuszczalnych receptorów lub działających antagonistycznie
białek fuzyjnych. Opublikowane ostatnio wyniki badania fazy I/II z
zastosowaniem ludzkich przeciwciał anty-IL-15 (HuMax-IL15) u
pacjentów z RZS [13a] sugerują, ze terapia skierowana przeciwko
IL-15 może w najbliższej przyszłości stać się integralna
częścią schematów leczenia tej choroby. Jednak w przypadku
niektórych chorób bądź działań terapeutycznych uzasadnione może
być również podawanie IL-15.
---------------------------------------------------------------------------------------------
Interleukina 15 (IL-15) jest cytokiną o plejotropowym działaniu, wykazującą szerokie spektrum aktywnoci. Znacząca rola IL-15 w patogenezie procesów zapalnych, autoimmunologicznych, zakaźnych i nowotworowych sugeruje możliwość interwencji terapeutycznej polegającej na blokowaniu aktywności biologicznej tej cytokiny. Dotychczas stosowane metody blokowania IL-15 opierają się na uzyskiwaniu przeciwciał blokujących jej aktywność, skierowanych przeciwko IL-15 lub jej receptorowi, oraz na modyfikacjach prowadzących do uzyskania rozpuszczalnego receptora lub zmutowanej cząsteczki IL-15, wykazujących właściwości kompetycyjnego antagonisty. Stosuje się również inne związki nie oddziaływujące bezpośrednio z elementami kompleksu IL-15 i jej receptora. Żadna z tych strategii nie została jednak wprowadzona do szerokiego stosowania klinicznego. Nowe perspektywy dla badań, których celem jest stworzenie metody skutecznej i wybiórczej inhibicji IL-15, stworzyło wyznaczenie dokładnej struktury kompleksu IL-15 i jej receptora i poznanie najważniejszych elementów budowy tych białek, biorących udział w ich wzajemnym oddziaływaniu. W artykule omówiono budowę IL-15 i jej receptora oraz sposób ich wzajemnego wiązania, a także przedstawiono przegląd najważniejszych badań dotyczących inhibicji IL-15.
Interleukina 15 (IL-15) jest cytokiną o plejotropowym działaniu, wykazującą szerokie spektrum aktywnoci. Znacząca rola IL-15 w patogenezie procesów zapalnych, autoimmunologicznych, zakaźnych i nowotworowych sugeruje możliwość interwencji terapeutycznej polegającej na blokowaniu aktywności biologicznej tej cytokiny. Dotychczas stosowane metody blokowania IL-15 opierają się na uzyskiwaniu przeciwciał blokujących jej aktywność, skierowanych przeciwko IL-15 lub jej receptorowi, oraz na modyfikacjach prowadzących do uzyskania rozpuszczalnego receptora lub zmutowanej cząsteczki IL-15, wykazujących właściwości kompetycyjnego antagonisty. Stosuje się również inne związki nie oddziaływujące bezpośrednio z elementami kompleksu IL-15 i jej receptora. Żadna z tych strategii nie została jednak wprowadzona do szerokiego stosowania klinicznego. Nowe perspektywy dla badań, których celem jest stworzenie metody skutecznej i wybiórczej inhibicji IL-15, stworzyło wyznaczenie dokładnej struktury kompleksu IL-15 i jej receptora i poznanie najważniejszych elementów budowy tych białek, biorących udział w ich wzajemnym oddziaływaniu. W artykule omówiono budowę IL-15 i jej receptora oraz sposób ich wzajemnego wiązania, a także przedstawiono przegląd najważniejszych badań dotyczących inhibicji IL-15.
-----------------------------------------------------------------------------------
HuMax-IL15 is a high-affinity, fully human antibody against Interleukin-15 (IL-15) being developed through a collaboration with Immunex Corporation. HuMax-IL15 is Genmab& rsquo;s second product in the clinic; it joins HuMax-CD4 , which is currently in Phase II clinical trials.
----------------------------------------------------------------------------
Po zablokowaniu funkcji IL-15 (z zastosowaniem rozpuszczalnej formy receptora lub zmutowanej IL-15 wykazującej właściwości kompetycyjnego antagonisty prawidłowego receptora) obserwowano: złagodzenie objawów zapalenia, spadek poziomu TNF-alfa, IL-1beta oraz IL-17 w stawach zwierząt modelowych, zahamowanie oraz infiltracji leukocytów do stawów. Wyniki tych badań identyfikują IL-15 jako nowy potencjalny cel w terapii RZS
-----------------------------------------------------------------------------
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz